Ipamorelin

¿Qué es Ipamorelin (ipamorelina)?

Se describió en 1998 como el primer secretagogo selectivo de la hormona de crecimiento (GH): a diferencia de GHRP-6 y GHRP-2, no aumentó el ACTH ni el cortisol en cerdos, ni siquiera con dosis más de 200 veces superiores a la que libera la mitad de la GH máxima, y ninguno de los secretagogos probados cambió la FSH, la LH, la prolactina ni la TSH. ¹

Su cadena tiene cinco residuos, tres de ellos no naturales (Aib, D-2-naftilalanina y D-fenilalanina), y su masa es de unos 711,9 Da (fórmula C₃₈H₄₉N₉O₅, CAS 170851-70-4). Un ensayo de fase 2 en íleo posoperatorio no halló diferencias significativas frente a placebo ²; el frasco de este catálogo es material de laboratorio, no un medicamento ni un suplemento.

Se identificó dentro de una serie de compuestos que carecían del dipéptido central Ala-Trp del péptido liberador de GH GHRP-1. ¹

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Aplicaciones de investigación

Estas son las áreas en las que se estudia ipamorelin, con lo publicado en cada una. Casi todo es preclínico; lo clínico se indica con su población.

• Liberación de hormona de crecimiento. En células de hipófisis de rata, en ratas anestesiadas y en cerdos despiertos liberó GH. ¹ En voluntarios sanos, un solo episodio de liberación de GH alcanzó su máximo a las 0,67 horas y regresó a valores mínimos. ³
• Motilidad digestiva. En ratas operadas, un modelo de íleo posoperatorio, aceleró el tránsito colónico y, con dosis repetidas, aumentó la producción de heces, la ingesta y el peso. ⁴ En personas, un ensayo de fase 2 con 117 adultos que se sometieron a resección intestinal comparó ipamorelin con placebo: la mediana de tiempo hasta la primera comida sólida tolerada fue de 25,3 y 32,6 horas, sin diferencia significativa (p = 0,15). ²
• Hueso y crecimiento longitudinal. En ratas hembra adultas aumentó la velocidad de crecimiento longitudinal del hueso, de 42 a 52 micras por día según la dosis ⁵, y, con GHRP-6, el contenido mineral óseo medido por densitometría, que no cambió al corregirlo por el aumento de peso corporal. ⁶
• Control antidopaje. Los péptidos liberadores de GH figuran en la lista de sustancias prohibidas de la WADA, y se desarrolló un método para detectar ipamorelin y sus metabolitos en orina. ⁷

Alcance de estos resultados: los estudios en ratas usan dosis y vías de laboratorio, y el ensayo en personas no halló beneficio frente a placebo. Nada de esto es una indicación de uso.

Mecanismo de acción en el receptor de grelina

Ipamorelin actúa sobre la vía de la grelina, no sobre la de la hormona liberadora de GH (GHRH):

1. Receptor de secretagogos de GH. Estimula la liberación de GH a través de un receptor de tipo GHRP, el mismo que activa la grelina, y por eso se clasifica como mimético de la grelina. ^1,2
2. Selectividad. GHRP-6 y GHRP-2 elevaron el ACTH y el cortisol en los mismos ensayos e ipamorelin no, y eso es lo que lo distingue dentro de la clase. ¹
3. Una liberación breve. La GH que libera es un solo episodio, de acuerdo con una vida media del péptido de unas 2 horas. ³

Fuera del eje de la GH, en ratas se han medido efectos sobre el vaciado gástrico y sobre la liberación de insulina de fragmentos de páncreas, por vías que no se han establecido en personas. ^8,9

En células hipofisarias primarias de rata, ipamorelin liberó GH con una potencia y una eficacia parecidas a las de GHRP-6 (CE₅₀ de 1,3 nmol/L frente a 2,2 nmol/L), y los antagonistas de GHRP y de GHRH mostraron que actúa por un receptor de tipo GHRP. ¹

Pureza HPLC y certificado de análisis (COA)

Con cinco residuos y tres de ellos no naturales, ipamorelin se identifica mejor por su masa: la espectrometría de masas debe dar unos 711,9 Da. La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) separa el péptido de sus impurezas y mide qué parte del cromatograma le pertenece.

La identidad importa: un análisis de material decomisado por la aduana de Dinamarca encontró análogos de ipamorelin con una glicina de más en el extremo amino, identificados por espectrometría de masas de alta resolución. ¹⁰ Esa glicina suma unos 57 Da. Una pureza de ≥ 99 % describe la fracción del cromatograma, no el contenido neto de péptido del frasco, que además lleva agua y contraiones. El análisis HPLC del lote en existencia registra ≥ 99 % para ipamorelin. Cada lote de ipamorelin tiene su certificado de análisis (COA).

Con dos D-aminoácidos, una impureza posible son los diastereómeros, el mismo péptido con un residuo en la forma L: tienen la misma masa, así que sólo la HPLC puede separarlos. Los dos residuos aromáticos, D-2-naftilalanina y D-fenilalanina, hacen que absorba bien en el ultravioleta y que se retenga más en una columna de fase reversa que un péptido polar de su tamaño.

Almacenamiento

El frasco liofilizado y cerrado se conserva a −20 °C, protegido de la luz y de la humedad. Antes de abrirlo se deja llegar a temperatura ambiente, para que no se condense agua sobre el polvo.

Ya reconstituida, la solución se guarda en refrigeración, de 2 a 8 °C. Su fórmula no contiene azufre, así que no tiene metionina ni cisteína que se oxiden, pero la estabilidad física de un péptido en solución depende de la concentración, el pH, la temperatura, la agitación y las superficies. ¹¹ Por eso se evita agitar la solución y exponerla a cambios de temperatura, y el plazo de uso lo fija el protocolo del laboratorio; la guía de almacenamiento detalla cada precaución.

Tiene una histidina, uno de los residuos sensibles a la oxidación. ¹²

Reconstitución para laboratorio

Procedimiento de laboratorio para un frasco de Ipamorelin, con técnica aséptica. Hay una guía general de reconstitución y una calculadora de concentración. El solvente y el volumen del ejemplo son orientativos y manda el protocolo del ensayo.

1. Deja que el frasco liofilizado y el solvente estéril lleguen a temperatura ambiente.
2. Desinfecta los tapones de goma de ambos con alcohol isopropílico al 70 %.
3. Mide el solvente: agua bacteriostática u otro diluyente. Como ejemplo, 2 mL para un frasco de ipamorelin 10 mg.
4. Haz caer el solvente despacio por la pared de vidrio, sin dirigirlo al polvo.
5. Gira el frasco con suavidad hasta que el polvo se disuelva por completo. No lo agites.
6. Calcula la concentración nominal: miligramos declarados del frasco entre mililitros de solvente. Con ipamorelin 10 mg en 2 mL son 5 mg/mL, unos 7,02 mmol/L con una masa de 711,9 Da.
7. Guarda la solución en refrigeración y anota la fecha, el solvente y el volumen.

Preguntas frecuentes sobre Ipamorelin

Referencias científicas

1. Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-61. PubMed 9849822DOI
2. Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the Ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527-34. PubMed 25331030DOI
3. Gobburu JV, Agersø H, Jusko WJ, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharm Res. 1999;16(9):1412-6. PubMed 10496658DOI
4. Venkova K, Mann W, Nelson R, et al. Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329(3):1110-6. PubMed 19289567DOI
5. Johansen PB, Nowak J, Skjaerbaek C, et al. Ipamorelin, a new growth-hormone-releasing peptide, induces longitudinal bone growth in rats. Growth Horm IGF Res. 1999;9(2):106-13. PubMed 10373343DOI
6. Svensson J, Lall S, Dickson SL, et al. The GH secretagogues ipamorelin and GH-releasing peptide-6 increase bone mineral content in adult female rats. J Endocrinol. 2000;165(3):569-77. PubMed 10828840DOI
7. Semenistaya E, Zvereva I, Thomas A, et al. Determination of growth hormone releasing peptides metabolites in human urine after nasal administration of GHRP-1, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin, and Ipamorelin. Drug Test Anal. 2015;7(10):919-25. PubMed 25869809DOI
8. Greenwood-Van Meerveld B, Tyler K, Mohammadi E, et al. Efficacy of ipamorelin, a ghrelin mimetic, on gastric dysmotility in a rodent model of postoperative ileus. J Exp Pharmacol. 2012;4:149-55. PubMed 27186127DOI
9. Adeghate E, Ponery AS. Mechanism of ipamorelin-evoked insulin release from the pancreas of normal and diabetic rats. Neuro Endocrinol Lett. 2004;25(6):403-6. PubMed 15665799
10. Gajda PM, Holm NB, Hoej LJ, et al. Glycine-modified growth hormone secretagogues identified in seized doping material. Drug Test Anal. 2019;11(2):350-354. PubMed 30136411DOI
11. Zapadka KL, Becher FJ, Gomes Dos Santos AL, et al. Factors affecting the physical stability (aggregation) of peptide therapeutics. Interface Focus. 2017;7(6):20170030. PubMed 29147559DOI
12. Li S, Schöneich C, Borchardt RT. Chemical instability of protein pharmaceuticals: Mechanisms of oxidation and strategies for stabilization. Biotechnol Bioeng. 1995;48(5):490-500. PubMed 18623513DOI

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