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GlosarioAcilación con ácidos grasos en péptidos
La acilación con ácidos grasos es la unión de una cadena de ácido graso, casi siempre por un conector, a un aminoácido de un péptido, de modo que éste se una a la albúmina del plasma y su acción se prolongue.
Qué es la acilación con ácidos grasos
La albúmina es la proteína más abundante del plasma y se une de forma reversible a los ácidos grasos. Un péptido con una cadena de ácido graso se une a ella y queda como en un depósito circulante, del que se libera poco a poco. La liraglutida es un análogo de GLP-1 acilado que se une a la albúmina in vivo y es de acción diaria; la semaglutida se diseñó para una acción mucho más prolongada. 1
En ese trabajo, la cadena de ácido graso y la química del conector fueron las claves para lograr alta afinidad por la albúmina y potencia sobre el receptor de GLP-1. 1 La semaglutida tiene dos sustituciones respecto al GLP-1 humano (Aib en la posición 8 y Arg en la 34) y está derivatizada en la lisina 26. Su afinidad por la albúmina es mayor que la de la liraglutida, aunque su afinidad por el receptor es tres veces menor. 1
La tirzepatida, un péptido acilado del catálogo
La tirzepatida es un péptido acilado: se describió como un péptido modificado con ácido graso, diseñado para una acción prolongada. 2 El diseño de los coagonistas de GLP-1 y GIP incluyó refinar la duración de acción mediante lipidación o PEGilación específicas del sitio. 3
Qué cambia en el análisis y en la conservación
La cadena de ácido graso añade masa y hace al péptido más apolar, de modo que suele retenerse más en una columna de fase reversa. La masa medida tiene que incluir la cadena para corresponder a la molécula completa. Para la conservación se aplican las mismas precauciones que a cualquier péptido, descritas en degradación de péptidos.
Preguntas frecuentes
¿Para qué sirve la cadena de ácido graso de la semaglutida?
Para que el péptido se una a la albúmina del plasma, lo que prolonga su acción y su exposición. 1
¿Qué es un conector en un péptido acilado?
Es el grupo químico que une la cadena de ácido graso a la lisina del péptido; su química fue una de las claves para la afinidad por la albúmina y la potencia. 1
¿La acilación cambia la identidad del péptido?
La molécula es otra: tiene más masa y otra polaridad. Por eso la espectrometría de masas debe dar la masa del derivado acilado completo.
Referencias científicas
- Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. J Med Chem. 2015;58(18):7370-80. PubMed 26308095DOI
- Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018;18:3-14. PubMed 30473097DOI
- Finan B, Ma T, Ottaway N, et al. Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans. Sci Transl Med. 2013;5(209):209ra151. PubMed 24174327DOI
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